Không có một định nghĩa đơn lẻ nào được chấp nhận rộng rãi đối với các bệnh hiếm gặp. Một số định nghĩa chỉ dựa vào số người mắc bệnh, và các định nghĩa khác bao gồm các yếu tố khác, chẳng hạn như sự tồn tại của phương pháp điều trị thích hợp hoặc mức độ nghiêm trọng của căn bệnh. 

Tại Hoa Kỳ, Đạo luật Bệnh hiếm năm 2002 xác định bệnh hiếm gặp theo mức độ phổ biến, cụ thể là "bất kỳ bệnh hoặc tình trạng nào ảnh hưởng đến ít hơn 200.000 người ở Hoa Kỳ", hoặc khoảng 1 trên 1.500 người. Định nghĩa này về cơ bản giống như Đạo luật về Thuốc Lá Orphan năm 1983, một luật liên bang được viết để khuyến khích nghiên cứu các bệnh hiếm gặp và các liệu pháp chữa bệnh có thể xảy ra.

 Ở Nhật Bản, định nghĩa pháp luật về bệnh hiếm gặp là một bệnh có ảnh hưởng đến 50.000 bệnh nhân ở Nhật Bản, hoặc khoảng 1 trong 2.500 người.[2]

Tuy nhiên, Ủy ban Châu Âu về Y tế công cộng xác định các bệnh hiếm gặp là "bệnh đe dọa đến tính mạng hoặc bệnh suy nhược kinh niên đang có tỷ lệ thấp như vậy cần nỗ lực kết hợp đặc biệt để giải quyết". Thuật ngữ tỷ lệ thấp sau đó được định nghĩa là nói chung có nghĩa là ít hơn 1 trên 2.000 người.[3] Các bệnh hiếm gặp về mặt thống kê, nhưng cũng không đe dọa đến mạng sống, làm suy nhược mãn tính, hoặc điều trị không đầy đủ, được loại trừ khỏi định nghĩa của họ.

Các định nghĩa được sử dụng trong các tài liệu y tế và các kế hoạch y tế quốc gia được chia ra tương tự, với các định nghĩa khác nhau, từ 1 / 1.000 đến 1 / 200.000.